抗毒素製剤の高品質化、及び抗毒素製剤を用いた
治療体制に資する研究 [AMED阿戸班]

ハブ

hub

ヘビ咬傷全体の注意点

  • ・マムシ抗毒素でヤマカガシ咬傷は治療できません。その逆も同じです。
  • ・小児にも基本的に大人と同じ量の抗毒素を投与します。
  • ・アナフィラキシー反応に十分に注意する必要があります。

ハブは2mほどの大きさで、牙は1.5〜2cmです。現在は沖縄、奄美地方に生息していますが、今後地球の温暖化により本州での生息の可能性も完全には否定できません。3種の毒蛇の中では最も危険です。ハブ毒は神経毒以外マムシ毒と同様に様々な毒を有し、咬傷から30分以内に著明な腫脹をきたします。咬傷数は年間約100件程度です。

ハブ咬傷

ハブ

 沖縄、奄美地方ではハブによる咬傷は、昔から生活に深くかかわる非常に大きな問題であり、1980年でさえ毎年400人ほどが咬まれ数名が亡くなっている。駆除や様々な生活環境の改善により2020年には咬傷数は60名ほどまで減少し、抗毒素の使用により死亡に至ることはなくなった。

 毒蛇に対する抗毒素は、1894年にパスツール研究所のカルメットがインドコブラ毒のウサギやモルモットへの繰り返しの投与により抗毒素ができることを確認したことに始まる。1895年にウマを免疫してつくられた抗毒素血清が治療に用いられ、有効性が確かめられた。日本ではその方法を用いて、北里柴三郎を所長とする伝染病研究所(のちの医科学研究所)で奄美大島産のハブ毒で免疫し抗毒素の試作が行われ、1904年にハブ抗毒素が完成した。
初期はハブとマムシの混合血清が製造されていた。また、ハブ毒はていた。
現在は奄美大島と沖縄島産のハブ毒が使用されている。

1905年に沖縄、奄美で118名が血清療法を受けたが、それでも5名が死亡しているが、血清療法なしに比べると1/3であり、かなり効果を示したとしている。1935年頃より重症例では点滴静注も行われるようになったが、1960年代でも受傷部周辺に投与されることが多かった。

 ただ、抗毒素があれば治療ができるわけではない。その時代は、交通の便が悪く、医療機関までかなり時間がかかること、抗毒素は液状であり、電気の届いていない地方では保管できないことなどの問題もあった。その後、1956年以降東京大学医科学研究所の沢井芳男らによって抗血清の精製や部分消化、凍結乾燥の研究が進められ、凍結乾燥抗毒素が開発され(1959年)、効力も保存性も向上した。そのため僻地でも抗毒素による治療が可能となり、致死率が1%まで低下した。さらに、1961年からハブの単価血清、1963年からマムシ単価血清が製造され始めた。

 初期の抗毒素には抗体と関係のない不活性のタンパク質が含まれていたため、これらを分離精製して抗体部分のガンマグロブリン分画のみの抗毒素が製造されるようになった。不純物が取り除かれることで副反応は減少する。さらに、ペプシン消化によって分子量15万ほどのIgGは、抗原結合部分の分子量約11万のF(ab’)2とFc領域に分離され、抗毒素中80%がF(ab’)2、10%がIgG、10%がFcの断片となり、分子量が小さくなったことで体内からの排出nスピードが速くなっている。筋肉注射ではIgGは吸収も緩やかで、半減期が25日と長いが、F(ab’)2は組織浸透性が高く、半減期は9日と短くなっている。ウマの抗体は人にとってはもちろん異物であり、長く体内にあるほどウマの抗体に対する抗体が産生され、再度の投与により副反応は起こりやすくなる。ちなみにアメリカでは現在、パパイン消化によって分子量5万のFabとなった抗毒素CroFab(Crotalidae polyvalent immune fab)が製造されている。(図1)半減期はさらに短く15~23時間程度になっている。

ハブ

  抗毒素とは別に、咬傷による重症化を軽減するために、鹿児島では1970年以降一部地域の住民を対象にハブトキソイドの接種を行ってきた。しかし、その効果はあまり明確にはなっていない。現在では、医療機関の充実と緊急搬送体制の整備によって短時間で治療が受けられるようになったため、2002年以降トキソイドの接種は行われなくなった。

 その他、EDTA液(キレート剤)による局所の洗浄や強心剤、アドレナリン、ブドウ糖リンゲル液が投与されていた。受傷部位の浸出液からヘビ毒が検出できることから、短時間で来院した場合には牙痕部に小切開を加え、吸引器で持続的に吸引することもあった。蛇毒中のタンパクが金属タンパクで、キレート剤によって活性が抑えられる作用もあることから、咬傷部位を切開し、EDTAで洗浄している。医師によっては、同時にテトラサイクリンによる洗浄が行われることもあった。

タンパクの沈殿剤として用いられるタンニン酸の収斂作用がハブ毒も中和するということから、応急処置での洗浄に用いられた。局方のタンニン酸よりも渋柿から抽出したタンニン酸の方が中和力が高いという研究から、このタンニン酸溶液の応急処置キットが熱帯医学協会から販売されていた。マムシ咬傷治療では現在でもよく使用されているセファランチンが、ハブ咬傷でも当初は使用され、効果に関する研究報告がされていたが、1990年以降はほとんど見なくなり、治療においても使用されなくなった。

 感染予防に広域スペクトルの抗生剤が投与されるが、ハブだけでなくヘビ咬傷による感染の報告はないため、不要だという報告もある。また、一般的に動物による咬傷では破傷風トキソイドが投与されるが、ハブ咬傷では破傷風発症の報告はない。海外を含めて動物咬傷による破傷風発症の報告はほとんどなく、ナイジェリアとタイでの毒蛇咬傷後に発症した報告がわずかにあるだけである。

 ハブ咬傷では腫脹が非常に強いため、コンパートメント症候群が問題となる。そのため減脹切開が行われるが、ハブの牙が1~2cmと長く、筋肉内まで毒が注入されることがあり、筋膜切開と洗浄が行われる。

図1. IgG抗体

参考資料
小林照幸「毒蛇」文春文庫2000年
Hifumi T, Sakai A, Kondo Y, et al: Venomous snake bites: clinical diagnosis and treatment. J Intensive Care 3:16, 2015, DOI 10.1186/s40560-015-0081-8